Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) est l’un des plus fréquents troubles du comportement à l’enfance et à l’adolescence. Il est considéré comme un trouble hétérogène de nature dimensionnelle ne pouvant être expliqué par une étiologie individuelle et spécifique (Banaschewski, Coghill, & Zuddas, 2018; Faraone et al., 2015; Jenni, 2016). En dépit d’innombrables études, la cause et la pathophysiologie du TDAH ne sont toujours pas entièrement élucidées à l’heure actuelle. D’importants signes orientent cependant vers des causes multifactorielles, se composant notamment de fractions neurobiologiques, génétiques et psychosociales(Hinshaw, 2018).
En avril 2018, le réseau des sociétés scientifiques et médicales allemandes AWMF a publié de nouvelles lignes directrices relatives au TDAH ((AWMF), 2018). Dans un large consensus, psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, pédiatrie et psychologie y ont élaboré les actuelles recommandations reposant sur des données scientifiques pour le diagnostic et la thérapie. Comme de coutume, ces lignes directrices fixent comme incontournable la pose minutieuse d’un diagnostic clinique par des spécialistes selon les critères DSM-5 ((APA), 2013) et CIM les plus récents et résument de manière équilibrée le niveau de preuve des différents traitements. Recherche méticuleuse des symptômes et de l’affectation de l’enfant et de l’adolescent ainsi qu’évaluation additionnelle de troubles concomitants (comorbidités) composent le diagnostic. Les symptômes cliniques doivent perdurer 6 mois au moins, concerner différentes situations et englober plusieurs informateurs. Les nouvelles lignes directrices recommandent de ne réaliser des analyses en laboratoire et des examens à l’aide d’appareils diagnostiques (comme l’électroencéphalogramme EEG) uniquement lorsqu’ils sont pertinents pour identifier de possibles pathologies somatiques sous-jacentes ou pour des réflexions de diagnostic différentiel.
Même si, de prime abord, la procédure décrite dans les lignes directrices peut paraître claire, le processus diagnostique au quotidien est très exigeant et présente une importante marge d’interprétation (Jenni, 2016). Un biomarqueur fiable (un « test TDAH ») serait ainsi très utile. Dans les faits, plusieurs tests commerciaux comportant des biomarqueurs pour diagnostiquer le TDAH ont été mis sur le marché ces dernières années. Absentes des recommandation de l’AWMF, ces offres promettent toutefois que les biomarqueurs (c.-à-d. des mesures biologiques objectives liées au trouble) peuvent améliorer le diagnostic du TDAH ou le choix des formes de thérapie. Nombreux sont ces procédés à promettre une sensibilité et une spécificité élevée (parfois jusqu’à 80%) et à recourir à des caractéristiques ou modèles neurobiologiques différents, en particulier un accroissement d’une activité lente, des portions lentes sur le tracé EEG de repos (Snyder, Rugino, Hornig, & Stein, 2015) ou une réduction supplémentaire de l’activité de l’EEG en lien avec un événement lors de tests d’attention (Mueller et al., 2011; Müller, Candrian, & Kropotov, 2011). D’autres procédés se basent sur des modèles d’activité oculaire liés à des événements ou sur la combinaison de mesures de mouvements au moyen d’un processus de test neuropsychologique (Hollis et al., 2018; Snyder et al., 2015). Toutefois, ces approches sont scientifiquement insuffisantes, car les caractéristiques utilisées ne proviennent pas de groupes ou d’études indépendants. Ajoutez à cela des échantillons généralement petits et l’exactitude des classifications pour de nouveaux groupes est surestimée (Pulini, Kerr, Loo, & Lenartowicz, 2018). Le manque de validation et de transférabilité concerne également les prometteurs procédés modernes de classification des modèles qui recourent à de nombreuses caractéristiques pour en « apprendre » une différenciation optimale (Iannaccone et al., 2015; Müller et al., 2011; Poil et al., 2014; Pulini et al., 2018).
Mais la Suisse voit également augmenter l’offre d’examens au moyen de biomarqueurs qui reposent sur une batterie de tests par EEG et évaluent les variations statistiques des patients par rapport aux sujets sains par le biais d’une base de données neurophysiologique (Müller et al., 2011). Les variations lors d’EEG spontanés ou liés à un événement sont interprétées comme des dysfonctions au sein de réseaux localisés et souvent liés à une recommandation de pharmacothérapie.
Ces biomarqueurs sont-ils seulement fiables et peut-on les autoriser pour le diagnostic et la recommandation thérapeutique ou est-ce prématuré ? (Walitza, Grünblatt, Brem, Brandeis, & Drechsler, 2015)? Selon la World Federation of the Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) et la World Federation of ADHD, les biomarqueurs du TDAH doivent satisfaire à différents critères pour une utilisation clinique fiable (Thome et al., 2012). La relation étroite avec le trouble ne doit pas seulement englober des symptômes individuels, mais l’ensemble de la déficience du patient individuel. Pour ce faire, un diagnostic fiable doit être démontré par une sensibilité et une spécificité dépassant 80% dans au moins deux études menées indépendamment, évaluées et publiées dans des revues scientifiques reconnues. Enfin, les biomarqueurs doivent être faciles à utiliser, fiables et abordables (Thome et al., 2012). A ce jour, aucun biomarqueur, ni aucune caractéristique ou modèle issus de l’imagerie médicale (EEG inclus) ne remplissent ces critères. Quant aux études recourant à des échantillons indépendants et plus grands, elles n’atteignent généralement que 60 à 80% de précision lors de la classification (Pulini et al., 2018), ce qui est insuffisant pour une application clinique.
Les tests de biomarqueurs commerciaux ont tous en commun de n’avoir à ce jour jamais été validés dans des études indépendantes ou de ne pas avoir permis d’améliorer la précision diagnostique dans les études indépendantes (Hollis et al., 2018), si bien qu’ils ne peuvent être recommandés pour l’utilisation clinique. En dépit d’importants efforts, l’utilité de marqueurs ou de modèles de l’EEG, par exemple, n’a pas pu être confirmée pour le diagnostic du TDAH. Des études indépendantes au moyen de « marqueurs candidats» issus de la neurophysiologie et de l’imagerie médicale ont ainsi pu démontrer que le TDAH ne peut être détecté de manière fiable dans le cas concret malgré une variance au niveau du groupe, bien que cela soit régulièrement prétendu. Il en va ainsi aussi bien des caractéristiques individuelles de l’activité cérébrale au repos (par exemple une augmentation de l’activité d’EEG lente avec un rapport theta/betha plus élevé (Buyck & Wiersema, 2014; Liechti et al., 2013)) que des combinaisons de différents marqueurs au repos (Poil et al., 2014) et lors de tests d’attention (Liechti et al., 2013). De nombreux résultats plus anciens utilisés cliniquement par les procédés mis en avant n’ont pas fait l’objet de réplications dans des études plus récentes.
La tomographie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) elle aussi démontre certes des variations dans des réseaux de la régulation de l’attention et de l’émotion au niveau du groupe durant les tests ad hoc. Mais l’IRMf ne permet pas de prévision clinique robuste du TDAH, ce malgré une classification moderne des échantillons (Iannaccone et al., 2015; Rubia, 2018). Par ailleurs, certaines variations ne sont pas spécifiques au TDAH, mais surviennent également dans le cadre d’autres troubles (Rubia, 2018).
Pourtant une série d’études présentent des résultats intéressants sur le plan scientifique. Ainsi on peut observer un fort lien de nombreux marqueurs avec le développement. Cela signifie que l’âge de l’enfant peut relativement bien être établi d’après des marqueurs comme la diminution des éléments lents du tracé de repos de l’EEG (Buyck & Wiersema, 2014; Liechti et al., 2013), alors qu’une augmentation lors d’un TDAH n’apparaît que dans des sous-groupes (Buyck & Wiersema, 2014; Clarke et al., 2011). De tels résultats contribuent certes à la compréhension de ce trouble varié et hétérogène sur fond de développement du cerveau et du comportement, mais ne sont pas utiles au processus diagnostique.
Il y a peut-être plus important que la recherche de biomarqueurs diagnostiques pour le trouble hétérogène et dimensionnel TDAH : la recherche de biomarqueurs pronostiques qui pourraient prévoir l’évolution et le succès thérapeutique du TDAH. De tels marqueurs pronostiques seraient particulièrement importants dans l’évaluation du succès de traitements longs et onéreux du TDAH, tel le neurofeedback. Contrairement à des affirmations autres, il n’existe à ce jour aucun résultat cohérent relatif aux biomarqueurs pronostiques. Une plus importante étude récente a par exemple établi que, contrairement à la pensée courante par le passé, des éléments plus lents du tracé de repos de l’EEG ne présageaient pas de manière fiable d’un succès thérapeutique par la médication et que d’autres marqueurs du ralentissement ne permettaient qu’une prévision limitée dans des sous-groupes (Arns et al., 2018). En d’autres termes : à ce jour, aucun biomarqueur ne peut contribuer de manière fiable à une recommandation thérapeutique et, partant, à une personnalisation du traitement clinique du TDAH. Des résultats tout aussi décevants se retrouvent par exemple parmi les potentiels biomarqueurs EEG des traitements de dépression de l’adulte (Widge et al., 2018).
En raison de ces résultats décevants, les biomarqueurs ne sont pas évoqués dans les lignes directrices AWMF sur le TDAH publiées en avril 2018 ((AWMF), 2018). Les biomarqueurs sont uniquement référencés dans la version longue des lignes directrices dans la partie traitant de la nécessité d’approfondir les recherches dans le domaine de l’étiologie et du diagnostic (Page 20 dans ((AWMF), 2018)). Cela est également cohérent avec d’autres manuels diagnostiques comme le DSM-5 revu en 2015 qui mentionne expressément : «No biological marker is diagnostic for ADHD» (page 61 dans ((APA), 2013)), alors même que quelques caractéristiques biologiques de patients TDAH au niveau du groupe (non au niveau individuel) y sont décrites. La publication anticipée de la CIM-11 ne référence aucun biomarqueur non plus.
Vouloir raccourcir et sécuriser le diagnostic clinique complexe et la thérapie du TDAH au moyen de biomarqueurs est compréhensible. Toutefois, cela a engendré une série d’offres de biomarqueurs qui, du point de vue actuel, ne doivent pas être utilisés cliniquement. A ce jour, aucun biomarqueur n’a été officiellement agréé en Suisse pour le TDAH.
Pour pouvoir ensuite être utilisés dans le quotidien clinique, les biomarqueurs doivent avoir été confirmés par des études (1) réalisées selon des règles de bonne pratique clinique (GCP, good clinical practice) reconnues au plan international et établies dans des optiques éthique et scientifique, (2) enregistrées comme études cliniques, (3) validées indépendamment (avec d’autres études, d’autres groupes), (4) ayant publié les résultats dans des revues scientifiques certifiées et reconnues et (5) ayant clairement déclaré leurs intérêts commerciaux.
A l’avenir les biomarqueurs ne joueront peut-être qu’un rôle secondaire dans le diagnostic du TDAH. A cet égard, le National Institute of Mental Health (NIMH) américain soutient de plus en plus le nouvel axe de recherche que sont les domaines s’orientant sur la neurobiologie plutôt que la recherche axée sur des diagnostics (Research Domain Criteria, RDoC, (Casey, Oliveri, & Insel, 2014)). Dans cette optique, certains champs de développement (attention, contrôle cognitif, processus sociaux, aptitudes motrices etc.) sont de plus en plus souvent mieux décrits et l’attention portée sur les catégories diagnostiques diminue, particulièrement en ce qui concerne l’évolution et le pronostic des succès de traitements.
Il n’existe toujours pas de procédés biomédicaux fiables pour le diagnostic et l’évaluation de la thérapie pour le patient individuel atteint de TDAH. Dès lors le TDAH ne peut être diagnostiqué au moyen d’un biomarqueur, ni une thérapie sélectionnée sur sa base. Le TDAH demeure donc un diagnostic clinique.
Un avis de la Société Suisse de psychiatrie et de psychothérapie de l’enfant et de l’adolescent (SSPPEA) et des Sociétés Suisses de Pédiatrie (SSP) et
Daniel Brandeis1,2, Reto Huber 1,3, Susanne Walitza1*, Oskar Jenni3*
* Dernière paternité divisée, adresse de correspondance : dans chaque cas le 1er auteur.