Diverses méthodes sont employées pour traiter la dépression, dont la psychothérapie, les antidépresseurs et l’électrostimulation. Cependant, malgré une utilisation appropriée de ces méthodes thérapeutiques, 30 % à 50 % des patients atteints de dépression majeure n’y répondent pas. On appelle cet échec une résistance au traitement. Une grande partie de la recherche actuelle sur la dépression est consacrée à ce sujet.

La découverte des effets de la kétamine et de l’eskétamine sur la dépression résistante est l’un des plus grands succès des 30 dernières années. En effet, le mécanisme d’action de ces substances diffère de celui des antidépresseurs courants. Elles agissent sur le glutamate, et non sur les monoamines (sérotonine, noradrénaline, dopamine). La kétamine désigne un racémate d’énantiomères (R)-kétamine et (S)-kétamine, alors que l’eskétamine correspond à l’(S)-énantiomère pur. Ce dernier possède une affinité au récepteur au glutamate NMDA trois à quatre fois plus élevée que la kétamine.

• Efficacité en cas de dépression résistante au traitement : les antidépresseurs courants augmentent tous la concentration de monoamines dans la fente synaptique, mais de nombreuses personnes ne répondent pas à ces médicaments. Ceux qui présentent des comorbidités telles que l’obésité, un problème de dépendance ou un trouble bipolaire sont particulièrement touchés. Heureusement, la kétamine et l’eskétamine ont une efficacité supérieure à la moyenne chez ce type de patients.
• Effet rapide : l’effet des antidépresseurs courants n’apparaît qu’après une à deux semaines de traitement. En revanche, l’effet antidépresseur de la kétamine et de l’eskétamine se produit en quelques heures, ce qui représente un avantage considérable pour les personnes dépressives.
• Stimulation de la neuroplasticité : les antidépresseurs courants stimulent la neuroplasticité dans des modèles animaux. La kétamine et l’eskétamine exercent également cet effet, mais de manière bien plus prononcée. Ainsi, les deux substances stimulent entre autres la synaptogénèse en modifiant la sécrétion du glutamate. Elles conviennent donc particulièrement bien en vue renforcer la capacité d’apprentissage et la volonté de changement, essentielles à une psychothérapie.
• Effets sur les symptômes psychiques principaux de la dépression : des études empiriques étayent un effet possible de la kétamine sur la cognition négative sur soi (un symptôme principal de la dépression d’après Aaron Beck). Dans notre étude, les patients qui ont répondu aux perfusions de kétamine ont connu un recul particulièrement marquant du rejet de soi et des auto-reproches (Hasler et al, Frontiers in Neuroscience, 2020).

La kétamine est disponible sous forme de perfusion. Outre le savoir-faire en psychiatrie, le traitement par perfusion nécessite un équipement médical adapté et un personnel spécialisé, car une légère augmentation de la dose ou l’administration d’anxiolytiques rendent les perfusions de kétamine inefficaces. En outre, cette forme thérapeutique n’est prise en charge par les caisses-maladie suisses que dans des cas exceptionnels.

Ces dix dernières années, l’entreprise Janssen a mené des recherches intensives sur l’emploi de l’eskétamine dans le traitement de la dépression. En raison de ces études, Swissmedic a autorisé en février 2020 la mise sur le marché de l’eskétamine sous forme de spray nasal sous le nom de Spravato®. Ce médicament est indiqué en cas de dépression résistante au traitement chez des adultes qui n’ont pas répondu à aux moins deux types d’antidépresseurs différents pendant l’épisode dépressif actuel modéré à grave.

Spravato® peut être uniquement prescrit en association avec un antidépresseur oral traditionnel. Le spray nasal doit être utilisé dans un établissement doté d’un équipement de réanimation et d’un personnel spécialisé, même si aucun cas de réanimation durant le traitement n’a été documenté dans le cadre des études cliniques ou dans la pratique médicale. Une à trois pulvérisations sont administrées par séance de traitement, selon la tolérance et l’efficacité. Le premier mois, le patient reçoit un traitement deux fois par semaine, puis un traitement par semaine, ou toutes les deux semaines. Une administration par mois suffit pour prévenir les rechutes.

Après l’administration du spray, une sédation, une dissociation et une augmentation de la pression artérielle peuvent survenir. La pression artérielle est mesurée avant et après l’administration du médicament. En général, les effets secondaires s’estompent dans les deux heures qui suivent le traitement. Les patients doivent donc être placés sous surveillance médicale pendant au moins deux heures. Les personnes atteintes de troubles cardiovasculaires chez lesquelles une augmentation de la pression artérielle est dangereuse ne peuvent pas suivre ce traitement.

L’expérience clinique montre que le risque de dépendance ou d’abus médicamenteux est faible car, entre autres raisons, la dose est nettement moindre que dans les cas d’abus de kétamine.

Les dépressions résistantes engendrent un stress psychologique élevé et limitent fortement la capacité de fonctionnement des personnes atteintes. Elles représentent un défi particulier pour les médecins, car le nombre d’options thérapeutiques est limité. Des études récentes ont montré que la kétamine et l’eskétamine associées à un antidépresseur oral peuvent réduire de manière significative les symptômes dépressifs. Les études menées sur Spravato® montrent que l’état de santé psychique général des patients s’améliore également à long terme, et que le traitement par eskétamine est sûr.